Liệu pháp miễn dịch là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học

Giới thiệu về liệu pháp miễn dịch

Liệu pháp miễn dịch (immunotherapy) là một phương pháp điều trị tận dụng hệ thống miễn dịch tự nhiên của cơ thể để nhận diện, tấn công và tiêu diệt các tế bào bất thường hoặc tác nhân gây bệnh. Không giống các phương pháp điều trị truyền thống như hóa trị hay xạ trị—vốn hoạt động bằng cách tiêu diệt trực tiếp tế bào bệnh—liệu pháp miễn dịch tác động lên cơ chế sinh học của hệ miễn dịch nhằm tăng cường khả năng phòng vệ tự nhiên. Đây là bước tiến quan trọng trong y học, với tiềm năng thay đổi hoàn toàn cách tiếp cận điều trị nhiều bệnh lý phức tạp, đặc biệt là ung thư.

Về mặt cơ bản, hệ miễn dịch có hai dạng phản ứng chính: miễn dịch bẩm sinh (innate immunity) và miễn dịch thu được (adaptive immunity). Trong đó, miễn dịch thu được có khả năng ghi nhớ tác nhân gây bệnh và phản ứng mạnh mẽ hơn khi tái tiếp xúc. Liệu pháp miễn dịch hiện đại tập trung vào việc kích thích hoặc điều chỉnh hoạt động của các tế bào miễn dịch như lympho T, tế bào NK, đại thực bào, và các phân tử truyền tín hiệu như cytokine.

Nguyên lý hoạt động của hệ miễn dịch

Hệ miễn dịch là một mạng lưới phức tạp gồm các cơ quan, tế bào và phân tử hóa học có nhiệm vụ bảo vệ cơ thể khỏi các yếu tố ngoại lai như virus, vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng và tế bào ung thư. Các cơ quan chính trong hệ miễn dịch gồm tủy xương, tuyến ức, hạch bạch huyết, lách và mô lympho ngoại vi. Tế bào chủ chốt bao gồm lympho T, lympho B, đại thực bào, tế bào NK (natural killer), và tế bào tua (dendritic cells).

Khi một tác nhân lạ xâm nhập, hệ miễn dịch nhận diện thông qua các thụ thể mẫu (pattern recognition receptors - PRRs) gắn với các phân tử đặc hiệu trên bề mặt tác nhân, gọi là các phân tử liên quan đến vi sinh vật (PAMPs). Sau đó, quá trình kích hoạt miễn dịch diễn ra theo trình tự chặt chẽ và có kiểm soát. Một số thành phần chủ chốt bao gồm:

• Interleukin (IL): Điều hòa sự tăng sinh và biệt hóa tế bào miễn dịch
• Interferon (IFN): Tăng cường hoạt động kháng virus và khả năng trình diện kháng nguyên
• TNF-α (Tumor Necrosis Factor alpha): Gây chết tế bào theo chương trình và kích hoạt viêm

Một điểm mấu chốt trong miễn dịch học hiện đại là cơ chế "kiểm soát điểm" (immune checkpoints). Đây là các phân tử như PD-1, PD-L1, và CTLA-4 có vai trò điều hòa ngược hoạt động của tế bào T nhằm ngăn hệ miễn dịch hoạt động quá mức. Tuy nhiên, tế bào ung thư có thể khai thác chính các checkpoint này để tránh bị tiêu diệt. Việc ức chế các điểm kiểm soát chính là nền tảng của nhiều liệu pháp miễn dịch hiện nay.

Các loại liệu pháp miễn dịch

Hiện nay, liệu pháp miễn dịch được phân loại thành nhiều nhóm chính, mỗi nhóm sử dụng một cơ chế khác nhau để kích hoạt hoặc điều chỉnh hệ thống miễn dịch. Mỗi dạng có ưu điểm, hạn chế và chỉ định lâm sàng riêng biệt, tùy thuộc vào loại bệnh và tình trạng của người bệnh. Dưới đây là các loại liệu pháp miễn dịch phổ biến nhất trong thực hành y học hiện đại:

• Kháng thể đơn dòng (Monoclonal Antibodies): Gắn đặc hiệu vào kháng nguyên trên tế bào đích (ví dụ: HER2, CD20) để đánh dấu chúng cho hệ miễn dịch tiêu diệt hoặc chặn tín hiệu tăng sinh.
• Liệu pháp tế bào CAR-T: Tế bào T của bệnh nhân được biến đổi gen để biểu hiện thụ thể kháng nguyên nhân tạo (CAR), rồi truyền ngược vào cơ thể để tiêu diệt tế bào ung thư.
• Checkpoint Inhibitors: Ức chế các phân tử điều hòa miễn dịch như PD-1, PD-L1, CTLA-4 nhằm giải phóng “phanh” miễn dịch và cho phép tế bào T hoạt động hiệu quả hơn.
• Vaccine ung thư: Kích thích hệ miễn dịch nhận biết và tấn công kháng nguyên đặc hiệu trên tế bào ung thư.
• Cytokine Therapy: Dùng các phân tử tín hiệu như IL-2 hoặc IFN-α để kích thích phản ứng miễn dịch toàn thân.

Dưới đây là bảng so sánh một số đặc điểm nổi bật giữa các loại liệu pháp miễn dịch:

Loại	Mục tiêu	Cơ chế	Ví dụ
Kháng thể đơn dòng	Kháng nguyên bề mặt tế bào	Đánh dấu hoặc ngăn chặn tín hiệu	Rituximab, Trastuzumab
CAR-T	Kháng nguyên đặc hiệu	Giết tế bào đích bằng tế bào T tái lập trình	Tisagenlecleucel
Checkpoint inhibitors	PD-1, PD-L1, CTLA-4	Giải phóng phanh ức chế	Nivolumab, Atezolizumab
Vaccine ung thư	Kháng nguyên khối u	Kích hoạt miễn dịch chủ động	Provenge (sipuleucel-T)

Liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư

Một trong những ứng dụng nổi bật nhất của liệu pháp miễn dịch là trong điều trị ung thư. Trước đây, bệnh nhân ung thư giai đoạn muộn thường chỉ có lựa chọn là hóa trị hoặc chăm sóc giảm nhẹ. Tuy nhiên, liệu pháp miễn dịch đã mở ra một hướng đi mới, cho phép kiểm soát bệnh lâu dài và thậm chí đạt được tình trạng thuyên giảm hoàn toàn trong một số trường hợp.

Các loại ung thư phản ứng tốt với liệu pháp miễn dịch bao gồm:

• U hắc tố ác tính (melanoma)
• Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)
• Ung thư thận
• Ung thư bàng quang
• U lympho không Hodgkin

Một số thuốc đã được FDA phê duyệt bao gồm:

• Pembrolizumab (Keytruda): Thuốc ức chế PD-1, dùng cho nhiều loại ung thư.
• Nivolumab (Opdivo): Cũng là thuốc kháng PD-1, thường dùng trong ung thư phổi và u hắc tố.
• Ipilimumab (Yervoy): Ức chế CTLA-4, thường kết hợp với Nivolumab để tăng hiệu quả.

Dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng cho thấy tỉ lệ sống sót sau 5 năm được cải thiện rõ rệt so với điều trị truyền thống, đặc biệt ở những bệnh nhân có biểu hiện sinh học thuận lợi như mức PD-L1 cao hoặc đột biến gen MSI-H/dMMR. Tuy nhiên, không phải mọi bệnh nhân đều đáp ứng tốt, do sự đa dạng trong hệ miễn dịch và vi môi trường khối u.

Hiệu quả và hạn chế

Liệu pháp miễn dịch mang lại nhiều kỳ vọng trong điều trị các bệnh lý khó kiểm soát, đặc biệt là ung thư giai đoạn tiến triển. Một số bệnh nhân từng được chẩn đoán không còn khả năng điều trị hiệu quả đã đạt được đáp ứng kéo dài và thậm chí lui bệnh hoàn toàn sau khi sử dụng thuốc miễn dịch. Đặc biệt, các loại ung thư có đột biến đặc thù hoặc biểu hiện mức cao các phân tử như PD-L1 thường có khả năng đáp ứng cao với các thuốc ức chế checkpoint miễn dịch.

Tuy nhiên, liệu pháp miễn dịch không hiệu quả với tất cả mọi người. Một số bệnh nhân không đáp ứng, hoặc ban đầu có đáp ứng nhưng sau đó bệnh vẫn tiến triển. Lý do có thể đến từ:

• Hệ miễn dịch của bệnh nhân quá suy yếu để kích hoạt phản ứng đủ mạnh
• Tế bào ung thư có cơ chế né tránh miễn dịch, ví dụ: ẩn giấu kháng nguyên, ức chế trình diện kháng nguyên
• Vi môi trường khối u chứa các yếu tố ức chế miễn dịch (ví dụ: tế bào T điều hòa, tế bào M2 macrophage)

Thêm vào đó, chi phí điều trị bằng liệu pháp miễn dịch vẫn còn rất cao, dao động từ hàng chục đến hàng trăm nghìn USD mỗi đợt điều trị. Đây là rào cản lớn trong việc phổ cập phương pháp này đến tất cả người bệnh, đặc biệt ở các nước đang phát triển. Ngoài ra, để đánh giá hiệu quả điều trị, bệnh nhân cần trải qua nhiều xét nghiệm sinh học phân tử như xét nghiệm PD-L1, MSI-H, TMB (Tumor Mutational Burden),... vốn cũng đắt đỏ và không phải nơi nào cũng thực hiện được.

Tác dụng phụ và quản lý

Mặc dù được xem là có độ an toàn cao hơn so với hóa trị, liệu pháp miễn dịch vẫn tiềm ẩn nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng. Phản ứng phụ thường gặp nhất là các rối loạn miễn dịch do hệ miễn dịch trở nên “quá mức” và bắt đầu tấn công các mô lành mạnh. Đây được gọi là các phản ứng bất lợi do miễn dịch (immune-related adverse events - irAEs).

Các irAEs thường gặp gồm:

• Viêm phổi (pneumonitis)
• Viêm gan tự miễn
• Viêm ruột (colitis), gây tiêu chảy, đau bụng
• Viêm tuyến giáp, gây cường giáp hoặc suy giáp
• Viêm da, phát ban, ngứa dữ dội

Cách xử lý irAEs phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng. Trong các trường hợp nhẹ, bác sĩ có thể tiếp tục điều trị miễn dịch kết hợp theo dõi sát. Tuy nhiên, nếu irAEs nặng hoặc đe dọa tính mạng (ví dụ: viêm cơ tim, viêm phổi lan tỏa), cần ngưng điều trị ngay và bắt đầu dùng corticosteroid liều cao, có thể kết hợp với thuốc ức chế miễn dịch như infliximab hoặc mycophenolate mofetil.

Bệnh nhân điều trị miễn dịch cần được theo dõi đa chuyên khoa: ung bướu, nội tiết, tiêu hóa, da liễu và phổi. Phác đồ điều trị nên có sẵn kế hoạch ứng phó với các biến cố miễn dịch, đặc biệt là trong 6 tháng đầu sau khi bắt đầu liệu pháp.

Tiềm năng trong các bệnh khác ngoài ung thư

Ngoài ung thư, liệu pháp miễn dịch đang được nghiên cứu rộng rãi để ứng dụng trong các bệnh tự miễn, nhiễm trùng mạn tính và thậm chí là bệnh thoái hóa thần kinh. Trong các bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống (SLE) hoặc bệnh đa xơ cứng (MS), mục tiêu không phải kích thích miễn dịch mà là điều chỉnh lại phản ứng sai lệch.

Một số hướng nghiên cứu đáng chú ý:

• Liệu pháp tế bào T điều hòa (Treg therapy): Truyền các tế bào T điều hòa được nuôi cấy và kiểm soát để ức chế các phản ứng tự miễn
• Ức chế chọn lọc các cytokine viêm: Ví dụ như IL-6, TNF-α nhằm giảm viêm mà không ức chế toàn bộ miễn dịch
• Vaccine peptide đặc hiệu tự kháng nguyên: Đào tạo lại hệ miễn dịch để chấp nhận mô lành

Trong điều trị bệnh truyền nhiễm, miễn dịch trị liệu cũng đã thể hiện hiệu quả, nhất là trong các trường hợp nhiễm virus dai dẳng như HIV hoặc virus corona (SARS-CoV-2). Liệu pháp kháng thể đơn dòng và vaccine mRNA là hai ứng dụng nổi bật đã chứng minh hiệu quả trong đại dịch COVID-19 gần đây.

Các nghiên cứu hiện tại và hướng phát triển

Hơn 5.000 thử nghiệm lâm sàng về liệu pháp miễn dịch đang được tiến hành trên toàn cầu, trải rộng trên nhiều loại ung thư và bệnh tự miễn khác nhau. Các hướng nghiên cứu trọng điểm hiện nay gồm:

• Tối ưu hóa kết hợp liệu pháp miễn dịch với hóa trị, xạ trị hoặc thuốc nhắm trúng đích
• Thiết kế liệu pháp cá nhân hóa dựa trên giải mã gen khối u và hệ miễn dịch bệnh nhân
• Ứng dụng trí tuệ nhân tạo (AI) để phân tích dữ liệu sinh học lớn và dự đoán đáp ứng điều trị

Một hướng mới đầy hứa hẹn là phát triển các liệu pháp miễn dịch thế hệ mới như:

Chiến lược	Mô tả	Giai đoạn nghiên cứu
Bispecific antibodies	Kháng thể có hai đầu liên kết: một đầu với tế bào T, một đầu với tế bào ung thư	Pha II
Neoantigen vaccines	Vaccine được thiết kế riêng theo đột biến gen cá nhân	Tiền lâm sàng - Pha I
mRNA immunotherapy	Sử dụng công nghệ mRNA để “lập trình” hệ miễn dịch chống lại ung thư	Pha I–III (nhiều loại ung thư)

Ngoài ra, một số công ty công nghệ sinh học như Moderna, BioNTech và Adaptimmune đang đầu tư mạnh vào nền tảng mRNA và liệu pháp tế bào biến đổi gen, kỳ vọng tạo ra những liệu pháp miễn dịch cá thể hóa hiệu quả cao trong tương lai gần.

Các công thức và cơ chế quan trọng

Một số mô hình sinh học cơ bản được dùng để phân tích và dự đoán đáp ứng miễn dịch trong nghiên cứu:

Hàm phân bố xác suất của đáp ứng miễn dịch theo mô hình Poisson:

$P(R) = \frac{e^{-\lambda} \lambda^R}{R!}$

Trong đó, $R$ là số lượng đáp ứng miễn dịch (ví dụ số tế bào T hoạt hóa), $\lambda$ là tỷ lệ đáp ứng kỳ vọng.

Tỷ lệ tế bào T hiệu quả sau liệu pháp so với tổng số tế bào T có thể được mô tả bằng chỉ số:

$IRI = \frac{N_{eff}}{N_{total}}$, với $N_{eff}$ là số lượng tế bào T có khả năng tiêu diệt khối u, và $N_{total}$ là tổng tế bào T sau điều trị.

Tài liệu tham khảo

1. National Cancer Institute. “Immunotherapy to Treat Cancer.”
2. FDA. “Recent Drug Approvals for Immunotherapy.”
3. American Society of Clinical Oncology (ASCO). “Immunotherapy Guidelines.”
4. June, C. H., & Sadelain, M. (2018). "Chimeric Antigen Receptor Therapy." The New England Journal of Medicine, 379(1), 64–73.
5. Topalian, S. L., Taube, J. M., & Pardoll, D. M. (2020). "Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy." Nature Reviews Cancer, 20(5), 275–290.
6. Siddiqui, M., & Rajkumar, S. V. (2019). "Immunotherapy in Cancer: Recent Advances." Journal of Oncology Practice, 15(3), 124–134.
7. NIH Clinical Trials. “Ongoing Immunotherapy Clinical Trials.”
8. Moderna Therapeutics. “Moderna Pipeline Overview.”
9. BioNTech. “Scientific Pipeline.”